Uusien hiv-lääkkeiden tie markkinoille on kivinen, kirjoittaa kenttää aitiopaikalta seurannut lääkäri ja tutkija Kai Krohn. Lääkekehittelyä suitsevat viranomaiset ja rahan mahti.
Huhtikuun 18. päivänHerald Tribune kertoi puolisalaisista neuvotteluista, joita USA oli käynyt kehitysmaiden kanssa. Neuvotteluissa pyrittiin kytkemään uusien kauppasopimusten solmiminen siihen, että kolmannen maailman maat luopuisivat oikeudestaan kiertää hiv-lääkkeiden patenttisuojaa.
Oikeus myönnettiin viisi vuotta sitten Maailman kauppajärjestön WTO:n Dohan kokouksessa, jotta kehitysmaat pystyisivät hoitamaan hiv- ja aids-potilaitaan käytettävissä olevilla varoilla – muutaman sadan dollarin vuosikustannuksin potilasta kohti. Vastaava summa länsimaissa on 10000–20000 dollaria.
Olen ollut 20 viime vuoden aikana hiv-rokotekehittelyssä mukana. Johdollani kehitetty prototyyppirokote on tällä hetkellä kliinisissä kokeissa Etelä-Afrikassa.
Siirryin eläkkeelle vuosi sitten, mutta minut kutsutaan edelleen usein mukaan arvioimaan eurooppalaisten organisaatioiden apurahahakemuksia. Äskettäin olin mukana kuuden hengen ryhmässä arvioimassa malarian, tuberkuloosin ja hiv:n hoitoon ja torjuntaan kohdistuvia suunnitelmia.
Parissakin anomuksessa kuvattiin suunnitelmia kehittää uusia aids-lääkkeitä. Tutkijat olivat alansa huippuosaajia, teoreettinen tausta suunnitelmille oli raudanluja, ryhmät täydensivät toisiaan, joukossa oli teoreetikkoja, jotka pystyivät tietokonemallinnuksen avulla suunnittelemaan minkälaisia molekyylejä tulisi syntetisoida. Oli kemistejä, jotka varmuudella osaisivat työn tehdä, oli ryhmiä, jotka tutkisivat saatujen molekyylien kykyä vaikuttaa hi-viruksen keskeisten osien toimintaan koeputkessa, in vitro, ja toisia ryhmiä jotka tutkisivat molekyylien vaikutusta koe-eläimissä, in vivo. Suunnitelmat vaikuttavien aineiden jatkokehitykseen, vaadittavien myrkyllisyyttä ja muita haittavaikutuksia testaavien eläinkokeiden tekemiseen ja lopulta kliinisten kokeiden aloittamiseen olivat olemassa. Oli siis mahdollista, että suunnitelmat tai ainakin jokin niistä johtaisi uusiin hiv-lääkkeisiin.
Vaikka annoimmekin joillekin anomuksista korkean pistearvon ja jokin niistä tulisi saamaan lopullisen karsinnan jälkeen rahoituksen, oli selvää, että uusien lääkkeiden tie markkinoille olisi kivinen eikä todennäköisesti johtaisi mihinkään. Tähän on kaksi selvää syytä, toinen yhteiskunnan järjestämä, toinen rahan mahdin sanelema.
Yhteiskunnan järjestämä esterata uusien lääkkeiden kehityksessä on lääkeviranomaisten valvonta. Sen taustana on täysin ymmärrettävä ajatus: yhteiskunnan on valvottava, että markkinoille tulevat lääkkeet ovat tehokkaita ja vaarattomia. Viime mainittu tarkoittaa sitä, että niillä saisi olla vain haluttuja biologisia vaikutuksia eikä mitään biologisia sivuvaikutuksia. Niinpä unilääkkeiden tulisi antaa uni, mutta ei riippuvuutta, ei muita tajunnan tason häiriöitä, ja syöpälääkkeiden tulisi tappaa syöpäsolut, mutta niillä ei saisi olla mitään vaikutuksia normaaleihin soluihin.
Vaatimukset ovat luonnollisia, mutta valitettavasti usein vain teoriassa mahdollisia. Unilääkkeet aiheuttavat halutun unen, mutta usein myös seuraavan päivän ”krapulan” ja useimmiten riippuvuuden, syöpäpotilailta lähtevät hiukset ja hampaat, antibiootit vaikuttavat haluttujen mikrobien lisäksi esimerkiksi suoliston mikrobeihin niin, että elimistö on kuukausia, ehkäpä jopa vuosia sekaisin – lyhyenkin antibioottikuurin vuoksi.
Lääkintäviranomaisten vaatimukset vaadittavista kokeista ennen markkinoille pääsyä ovat vuosi vuodelta tulleet yhä laajemmiksi ja kalliimmiksi. Samalla on nähtävissä, kuinka mahdollisten sivuvaikutusten arviointiin on tullut mukaan kummallinen science fiction -mentaliteetti – ajatellaan mitä oudoimpia teoreettisia sivuvaikutuksia, joiden poissulkemiseksi joudutaan tekemään massiivisia kokeita. Kokeita, jotka vievät satojen koe-eläinten hengen ja kymmenien ihmisten työpanoksen osoittaakseen jotain, minkä kuka tahansa asiantuntija olisi voinut suoralta kädeltä kertoa olemassa olevan tutkimustiedon varassa.
Lääkintäviranomaisten vaatimien kokeiden kalleus johtuu lisäksi siitä, että niitä tekemään on syntynyt uusi teollisuus, yritykset, jotka tekevät vain näitä kokeita ja ovat saaneet niiden tekemiseen lääkintäviranomaisten hyväksynnän.
Omasta kokemuksestani tiedän, että kliininen koe, jossa testattiin kehittämäämme hiv-rokotetta 20 vapaaehtoisella ihmisellä, oli huomattavasti halvempi kuin sitä ennen vaadittu muutamalla kymmenellä rotalla tehty koesarja.
Nyrkkisääntönä voi pitää, että eläinkoesarja maksaa lääkintäviranomaisten hyväksymissä yrityksissä sata kertaa enemmän kuin vastaava koesarja tutkijan omassa laboratoriossa. Eikä tutkimuksen taso tai luotettavuus siitä lainkaan noussut.
En väitä, että kliiniset kokeetkaan olisivat halpoja. Päinvastoin. Niidenkin kustannuksia säätelevät markkinavoimat. Kliinisiä kokeita varten on perustettu hyvinvoivia ja pulskistuvia kokeita valvovia yrityksiä, jotka ovat myös lääkintäviranomaisten hyväksymiä ja osaavat varsinaisen työnsä lisäksi korkean laskutuksen periaatteen. Tässäkin voi käyttää nyrkkisääntöä – kliinisen kokeen läpivieminen maksaa 20000–30000 euroa koehenkilöltä.
Kliiniset kokeet jaetaan neljään vaiheeseen. Vaiheessa yksi on mukana muutama koehenkilö ja siinä testataan vain, ettei lääke ole haitallinen. Vaiheessa kaksi isompi joukko koehenkilöitä, useista kymmenistä pariin sataan, testaa sitä, että lääkkeellä on biologista vaikutusta. Vaiheessa kolme muutama tuhat koehenkilöä testaa lääkkeen todellista kliinistä vaikutusta. Ja lopuksi usein vaiheessa neljä vielä suuremmalla koehenkilömäärällä tarkistetaan lääkkeen paras antotapa ja se, että lääke on parempi kuin muut vastaavat lääkkeet.
Tutkimusryhmien rahoitus on Euroopassa ja USA:ssa nykyään kohtalaisen hyvä, mutta esimerkiksi ryhmämme hiljattain jakamien apurahojen määrä oli vain murto-osa siitä, mitä todella tarvittaisiin, jos tarkoitus on esimerkiksi tuoda markkinoille uusi hiv-lääke. Apurahat voivat olla muutama satatuhatta euroa tutkimusryhmää kohti, usean ryhmän tutkimushankkeelle muutama miljoona, mutta lääkkeen vieminen markkinoille vaatii useita satoja miljoonia.
Tähän ei millään tutkimusryhmällä ole varaa eikä mahdollisuuksia. Tällaisia rahasummia on vain suurilla kansainvälisillä lääkealan yrityksillä, ja ne tulevat vuosi vuodelta yhä suuremmiksi ja käyvät yritysostojen kautta yhä harvalukuisemmiksi.
Aloittaessani lääkärinurani 1960-luvulla Suomessa oli kymmenkunta lääketehdasta, nyt enää yksi. Vastaavasti Euroopassa oli satoja, nyt enää pari kolme suurta.
Lääkekehityksessä vaadittavat kokeet ovat kallistuneet siinä määrin, ettei tavallinen tutkija tai tutkijaryhmä niitä pysty kustantamaan, ja lääketehtaat sulautuvat. Syy on yksinkertainen: rahan mahti ja ahneus. Lääkintäviranomaiset ovat tahtoen tai tahtomattaan olleet mukana tekemässä tätä mahdolliseksi. Ja lääkintäviranomaisten takana tietenkin poliittiset päättäjät, jotka lakeja laativat tai hyväksyvät virkamiesten ehdotuksia. Ehdotuksia, joissa kaikuu lääketeollisuuden lobbaajien ääni.
Apurahahakemuksia arvioivan ryhmämme mielestä meille esitetyissä suunnitelmissa oli nähtävissä useita mahdollisuuksia uusiksi lääkkeiksi. Ne olisivat voineet korvata käytössä olevia ja osoittautua jopa näitä paremmiksi, mutta niiden käyttöönotto oli epätodennäköistä.
Jokainen käytössä oleva hiv-lääke on nimittäin edelleen todellinen kultakaivos omistajalleen eikä tästä kaivoksesta hevin tahdota luopua.
Olin vaimoni, professori Annamari Rankin kanssa mukana ensimmäisen hiv-lääkkeen kehittelyssä. Kun aidsin syyksi vuonna 1984 oli varmistunut aikaisemmin tuntematon virus, joka myöhemmin sai nimekseen Human Immunodeficiency Virus, hiv, ryhdyttiin pian etsimään lääkkeitä virusta vastaan. Olimme vuosina 1985–88 töissä Yhdysvaltojen kansallisessa terveysvirastossa NIH:ssa, viruksen toisen löytäjän Robert C. Gallon ryhmässä ja NIH:n kliinisen osaston johtaja Sam Broder kokeili erilaisia tunnettuja syöpälääkkeitä hiv-potilaisiin. Wellcome-lääketehtaalla oli lukuisia lääkkeitä, joita oli aikaisemmin kokeiltu syöpiin, mutta ne eivät olleet osoittautuneet käyttökelpoiseksi. Niistä löytyi ensimmäinen lääke AZT (sittemmin tsidovudiini), joka ensin koeputkessa esti viruksen kasvun ja sitten potilailla laski veren virusmäärää.
Broder aloitti heti laajan kliinisen kokeen, jossa usealle kymmenelle potilaalle annettiin AZT:tä tai lumelääkettä, ja me tulimme mukaan tutkimukseen, koska olin pystyttänyt Gallon laboratorioon soluvälitteistä immuniteettia mittaavia testejä.
Hiv-infektion kohdesolunahan on ihmisen immuunivasteessa keskeisesti vaikuttava auttaja-T-solu, joiden määrä laskee infektion edetessä. Suomalainen tutkimusryhmäni Tampereen yliopistossa oli jo vuonna 1984 havainnut, että aivan ensimmäinen merkki hiv-infektion vaikutuksesta tartunnan saaneilla on soluvälitteisen immuunivasteen täydellinen häviäminen, jopa ennen kuin auttaja-T-solujen määrä veressä laskee.
USA:ssa saimme potilaista näytteitä hoidon aikana ja havaitsimme, että joillakin heistä soluvälitteinen immuunivaste normalisoitui. Koko tutkimus tehtiin kaksoissokkona: Broder, potilaat ja me emme tienneet, ketkä saivat oikeaa lääkettä, ketkä lumelääkettä. Ulkopuolisella seurantaryhmällä oli kuitenkin hallussaan potilaiden koodit, ja kun veren virusarvoja ja immunologisia mittauksiamme syötettiin tiedostoihin, he pystyivät seuraamaan, oliko hoidolla tehoa.
Paljon ennen kokeen suunniteltua loppua seurantaryhmä ilmoitti, että teho oli selvä. Koe päätettiin lopettaa ja tarjota AZT-hoitoa laajemmalle potilasjoukolle. Pian tämän jälkeen Wellcome sai lääkkeelleen myyntiluvan. Myöhemmin on paljon arvosteltu sitä, että koe lopetettiin liian aikaisin. Jos sitä olisi jatkettu, olisi ehkä huomattu AZT-hoidon ongelma: kun lääkettä on jonkin aikaa annettu, havaitaan potilailla lääke-resistenssi eli lääke lakkaa vaikuttamasta.
Syynä kokeen ennenaikaiseen lopettamiseen oli varmaankin ensisijaisesti se, ettei mitään muuta hoitoa ollut ja kyseessä oli todella vakava, usein nopeasti kuolemaan johtava tauti. Toisaalta on varmaa, että lääkepatentin haltija Wellcome pyrki saamaan kokeen nopeasti hyväksytyksi ja lääkkeen kauppoihin. Ensimmäisestä aids-lääkkeestä tuli nimittäin todellinen kultakaivos. Se on tuottanut Wellcomelle miljardeja dollareita.
Suuri osa AZT:n Wellcomelle tuomista voitoista on kanavoitu yhtiön tutkimusrahastoon Wellcome Trustiin, jolla on nykyään keskeinen rooli monen tutkijan tutkimustyön rahoittajana, joten ainakin osa rahoista on mennyt hyvään tarkoitukseen. Silti, tietämättä tarkoin kuinka suuresta osuudesta on kyse, uskon, että suurin osa voitoista on mennyt omistajien taskuun.
AZT-hoidon lääkeresistenssi oli onnellinen asia muille lääkekehittäjille. Pian huomattiin, että resistenssiä voitiin estää samalla keinolla kuin syöpähoidoissa – resistenttien virusten syntyminen voidaan estää antamalla potilaalle kahta tai useampaa lääkettä. Hi-viruksen ylivoimaisuus taistelussa isäntäelimistöä vastaan perustuu sen kykyyn muuntua nopeasti.
Tämä johtaa siihen, että virus pystyy kiertämään immuunivasteen vaikutuksen muuntelemalla itseään. Samaan tapaan virus kumoaa lääkkeen vaikutuskyvyn niissä paikoissa, joihin lääke vaikuttaa. Jos potilasta toisaalta hoidetaan usealla eri paikkoihin vaikuttavilla lääkkeillä, viruksen mahdollisuudet karata käsistä pienenevät. Tästä syystä potilaita hoidetaankin nykyään kolmen lääkkeen yhdistelmähoidolla (Highly Active Anti-Retroviral Therapy, haart).
Yhdistelmähoidon myötä useat lääketehtaat pääsivät jakamaan hiv-hoidon kakkua. Kyse on valtavista summista. Länsimaissa yhden potilaan yhdistelmähoito maksaa vuodessa 10000–18000 euroa, ja hoidettavia potilaita – jos kaikkia hoidettaisiin – olisi nyt jo 40 miljoonaa. Miljoonankin potilaan hoitaminen länsimaissa tuottaa siis lääketehtaille kymmenen miljardia euroa vuodessa.
Lääkehoidon korkeaa hintaa on perusteltu lääkkeiden kehittämisen kalleudella ja näin onkin, muttei se sentään miljardiluokkaa ole. AZT:n kustannukset olivat oletettavasti hyvin pienet: lääke oli olemassa, sitä ja muutamaa kymmentä muuta lääkettä testattiin koeputkessa ja sen jälkeen potilailla, pääasiassa NIH:n kustannuksella.
Niin tai näin, kustannukset olivat varmaan mitättömät, muutamia satoja tuhansia, korkeintaan pari miljoonaa. Siinä valossa miljardien myyntitulo on ruhtinaallinen.
Lääkkeen hintaa ei voi myöskään perustella korkeilla valmistuskustannuksilla. AZT, kuten muutkin aids-lääkkeet, on kemialliselta rakenteeltaan suhteellisen yksinkertainen – 10000–15000 euron hinta on hihasta vedetty markkinahinta. Tämä käy ilmi myös siitä, että nyt monet rinnakkaislääkkeitä valmistavat lääketehtaat myyvät samoja hiv-lääkkeitä kehitysmaihin huomattavan halvalla.
Esimerkiksi intialaisen Ranbaxyn kehitysmaihin suuntaaman yhdistelmähoidon hinta on 350 dollaria vuodessa ja Ranbaxy on myös Intian pörssissä erittäin hyvin menestyvä yhtiö. Tämä 350 dollarin hintakaan ei siis ole epäitsekästä toimintaa vaan menestyksellistä bisnestä.
Hiv-hoidon hinnanlasku on osin auttanut afrikkalaisia potilaita, mutta ei niin kuin pitäisi. Afrikka on länsimaihin verrattuna äärettömän köyhä, ja esimerkiksi useimmissa Saharan eteläpuolen maissa alennettukin lääkehoito, 350 dollaria vuodessa, on huikeasti enemmän kuin useimmat potilaat pystyvät maksamaan. Koska perheen ainoa elättäjä, usein mieheltään tartunnan saanut äiti, pitää hoitaa, tai ainakin yrittää hoitaa, johtaa tämä usein siihen, että perhe menettää sekä elättäjänsä että pienen omaisuutensa. Perhe luopuu omaisuudestaan, oli se sitten maatilkku, kotieläin tai vaikkapa kodinkone, sitä mukaa kun rahaa tarvitaan lääkkeisiin. Kun rahat loppuvat, loppuu hoito ja potilas kuolee.
Näin me kehittyneiden maiden edustajat yhteistuumin riistämme kehitysmaiden ihmiseltä viimeisenkin rovon. Jäljelle jää vain joukko orpoja, joista vanhimmat yrittävät pitää huolta pienemmistään. Näistä lapsista me luemme. He elävät ehkä suurten kaupunkien kaatopaikoilla ja keräilevät niistä syötävää tai jotain myytävää. Usein lapsijoukon tytöt, hyvinkin nuoret, joutuvat lopulta myymään itseään elättääkseen itsensä ja sisaruksensa. Ja kierre jatkuu, lasten hyväksikäyttäjät ovat usein hiv-infektoituneita. Mikäli lapset eivät saaneet hiv:tä lahjana äidiltään raskauden ja synnytyksen yhteydessä, saavat he sen jälkeenpäin saavuttaessaan sukukypsän iän ja usein valitettavasti jo sitä aikaisemmin.
On vaikea ajatella, miten infektiolta voi välttyä maassa, jossa esimerkiksi 60 prosenttia aikuisväestöstä on jo infektoitunut, kuten Botswanassa. Vaikka hiv voidaan osoittaa yksinkertaisella testillä, siihenkään ei usein ole varaa ja toisaalta positiivisen tuloksen tullessa ilmi ihminen joutuu heti kuin polttomerkittynä yhteiskunnan ulkopuolelle, joten halua testeihin ei juuri ole.
Sukupuoliteitse etenevä tartunta, kehitysmaiden yleisin tartuntatie, voitaisiin estää kondominkäytöllä, jollei katolinen kirkko olisi sitä kieltänyt. Tässäkin sodassa, sodassa hi-virusta vastaan, ovat kirkon synnit mittaamattomat. Kaikki katolisen kirkon edustajat, papit, piispat ja paavi etunenässä, tulisikin haastaa Haagin tuomioistuimeen ja tuomita rikoksesta ihmisyyttä vastaan.
Yhdessä lukemassani anomuksessa hiv-infektion noidankehä oli kuvattu epätavallisen hienosti, mutta tutkimusryhmän ratkaisumalli ongelmaan olikin uusi ja luova. Heidän tarkoituksensa oli kehittää mikrobisidejä, naisen emättimeen pistettäviä aineita, jotka estäisivät viruksen tarttumisen sukupuoliteitse.
Ajatus ei ole uusi. Vaginaalisia mikrobisidejä on kokeiltu runsaasti, mutta tehokasta ei ole vielä löydetty. Ongelmana on se, että monet aineet vaginaan pistettynä tappavat hi-viruksen, mutta aiheuttavat usein paikallisen tulehduksen ja tulehdus on osaltaan auttamassa virusta tunkeutumaan elimistöön. Toisin sanoen pitäisi löytää aine, joka tappaisi vain viruksen, ei aiheuttaisi tulehdusreaktiota eikä vaikuttaisi siittiöihin, jolloin katolinen kirkkokin olisi ratkaisuun tyytyväinen.
Tutkimusryhmän ajatuksena oli käyttää mikrobisidien etsimisessä hyväksi Afrikan laajaa kasvivalikoimaa. Tropiikkihan on tunnettu erittäin vaihtelevasta kasvistostaan ja tällä hetkellä lukuisat ryhmät ja lääketehtaat pyrkivät löytämään sieltä käyttökelpoisia lääkeaineita. Kaikki tärkeimmät käytössä olevat lääkkeemme ovat kemiallisesti syntetisoituja ja unohdamme helposti, että useimmat lääkkeemme ovat alun perin löytyneet kasvikunnasta tai mikrobeista. Aspiriinin salisyylihappo pajusta, morfiini ja sen johdannaiset unikosta, penisilliini homeesta, erittäin tehokas munarauhassyöpälääke Taxol marjakuusesta, Digitalis sormustinkukasta.
Tutkimusryhmän tarkoitus on kerätä useita tuhansia paikallisia kasveja ja uuttaa niistä vaikuttavia aineita, joita sitten testataan aluksi in vitro, virusviljelmissä. Ryhmässä on mukana sekä afrikkalaisia että eurooppalaisia tutkijoita, kaikilla vankka kokemus etsiä ja testata kasvilääkkeitä. Lisäksi mukana on eurooppalainen organisaatio, joka ylläpitää afrikkalaisessa kohdemaassa sairaalaa niin, että mahdollisia vaikuttavia aineita päästään testaamaan paikan päällä ja mukana on erittäin korkeatasoinen afrikkalainen farmakologi, jolla on laaja kokemus lääkekasveista.
Erityisesti minua viehätti se, että ryhmään on otettu mukaan paikalliset ”poppamiehet”. Halventavasta nimestään huolimatta kansanparantajat hoitavat monessa afrikkalaisvaltiossa tällä hetkellä 95 prosenttia taudeista, ja heillä on laajat tiedot ja vuosien kokemus paikallisista lääkekasveista, myös sellaisista joita on satojen vuosien aikana käytetty sukupuolielämän eri vaiheissa. Mikäli lääkkeitä löytyy, on ryhmän tarkoitus pitää huoli siitä, että keksintöjen omistus ja hyödyntäminen jäävät kohdemaahan. Todella kannatettava hanke ja varmaan sellainen, jota nykyiset kalliita hiv-lääkkeitä myyvät monikansalliset lääkefirmat eivät mielellään näkisi tuettavan.
Kirjoittaja on toiminut vuosina 1973–95 Tampereen yliopiston patologian professorina ja yliopiston Lääketieteellisen teknologian instituutin perustajana ja johtajana 1995–2001. Vuodet 2001–05 hän toimi perustamansa FIT Biotech Oyj:n tutkimusjohtajana.
Kai Krohn
